卵巢癌患者基因检查策略

ESMO刊发的Ⅲ期诊疗试验PAOLA-1研究者的图表不仅证实了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）布鲁克埃雅合组贝伐珠唑的建议可常用肺乳癌病征队内保持用药，两个预先指定的亚组分析方法[分别基于BRCAm情况下和相合私营化毛病（homologous recombination deficiency，HRD）情况下]的阴性结果将一个稍许陌生的专有名词 “HRD”带入大家的高度重视范围。为此，我们将通过阐明PARPi的用药关键作用分子结构设计，看BRCA线粒体与HRD的关系。结合最新的诊疗的测试方法HRD涉及检查的完全一致应用和诊疗价值。程玺 教授，清华大学专科内科主任护理人员 教授，上海抗乳癌学则会内科分则会副主席，长宁区护理人员学则会内科学护理人员分则会副主席 ，长宁区医学则会内科专业人士副主席则会青年副主席，长宁区医学则会外事医疗研究者则会青年副主席，国际上内科学则会（IGCS）则创会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志撰述医学专家。1. 从BRCA1/2线粒体说是到PARPi的关键作用分子结构设计PARP是修补DNA丝氨酸挫伤的最重要激酶，当PARP抑制剂软性抑制PARP激酶诱导的DNA丝氨酸挫伤修补必需时，未有修补的DNA丝氨酸挫伤在DNA副本时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则并不一定依赖两个必需开展修补，1）相合私营化（homologous recombination，HR）必需；2）非相合末端修补必需。相对来说是之下于后者，HR必需由于适用的是姐妹线粒体上并不相同的未有挫伤基因序列作为模板开展精准副本，从而是一个扬声器的修补必需，DSBs可以高效精准地得到修补。地处17号线粒体的BRCA1线粒体和13号线粒体的BRCA2线粒体，它们编码器的BRCA是HR必需中所的最重要蛋白之一，BRCA蛋白机能的缺陷则会加剧HR必需没有经常性运行，其中所BRCA1/2基因突变则是招致BRCA蛋白机能缺陷从而加剧HR必需机能受损的类似因素。BRCA1/2基因突变的蛋白质则会启用非相合末端修补子系统，这一必需是蛋白质遭遇适时时采用的应急措施，适用非相合DNA迅速地将DSBs修补，从而解救有利于的伤害。这种软弱的方式，由于采用非相合DNA修补，加剧大量的线粒体修补出错，损失没有得到粗略修补，出错不断地积累，最后加剧蛋白质死亡。PARPi可通过这种相互配合致死关键作用对BRCA线粒体毛病的肺乳癌病征起着高效的抗乳癌关键作用，我们将这样的关键作用机制统称“相互配合致死”。PARPi在BRCA1/2基因突变病征中所的在多项研究者中所被证实。其中所招致最小轰动一时的是SOLO1研究者，这是第一项称赞PARPi（布鲁克埃雅）常用收纳BRCA1/2基因突变的中期肺乳癌含钯化学用药后队内保持用药的随机、随机对照、随机对照对照的国际上多中所心的大型Ⅲ期诊疗，其中所BRCA1/2基因突变作为研究者入组的标准之一起到了粗略选取病征的关键作用。总计391可有中期肺乳癌、腹腔乳癌和原发性腹膜乳癌病征按照2∶1的比可有分别放弃布鲁克埃雅和随机对照的用药。放弃用药3努瓦布鲁克埃雅组中所仍有60%的病征未有遭遇结核病方面，随机对照组中所的比可有为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中所位随访41个月底时，布鲁克埃雅组仍有超过一半的病征未有复发，涉及分析方法计算中所位无方面生存期（PFS）相对来说是随机对照组延展36个月底。2.从BRCA线粒体到HRD的跨越早在1990s就注意到BRCA与遗传性乳腺乳癌和肺乳癌的家族病症可能会涉及，便的10多年的研究者足见确立了BRCA在蛋白质分化过程中所对于维护线粒体的结构设计和可靠性的重要关键作用。刚开始我们用HRD来描述具有BRCA1/2线粒体基因突变的病征表现出有的没有通过粗略的HR闭环来修补DSBs的情况下。然而随着研究者的了解我们注意到HR闭环中所其他线粒体的基因突变、密切相关分子脊椎动物学的忽略乃至一些迄今没有认定的分子结构设计除此以外则会加剧HRD，长期存在HRD的蛋白质将没有经常性修补DNA的挫伤，最后表现为线粒体组结构设计和数量的不安定。2019年在ESMO大则会上出炉的Ⅲ期诊疗试验PAOLA-1的研究者调查结果，队内选用贝伐珠唑开展保持用药加用布鲁克埃雅将实着强化中期肺乳癌病征（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组分析方法看出在组织起来BRCA基因突变（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD阴性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中所较之于贝伐珠唑单药保持用药，贝伐珠唑合组布鲁克埃雅组的年轻人PFS受惠非常实著。此外，年轻人图表的分析方法看出在806名病人中所HRD阴性（PALOLA-1适用的是 Myriad该公司的线粒体瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD阴性）的病征有387可有（占总年轻人48%），其中所组织起来BRCA1/2为基因突变（tBRCAm）的病征有235可有（占总年轻人29%），HRD阴性的非组织起来BRCA1/2基因突变（non-tBRCAm）的病征有152可有（占总年轻人19%）。即通过检查HRD加剧的线粒体不可靠性可有效率计算额外约20%的病征，从PARPi中所实着受惠的病征可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。上半年刊发的另一项Ⅲ期随机、随机对照、随机对照对照诊疗试验PRIMA的研究者结果除此以外纳入了针对HRD亚组的分析方法。通过Myraid该公司的My Choice HRD test推断病征长期存在HRD的肺乳癌年轻人中所，收纳BRCA1/2基因突变的病征放弃尼拉埃雅的中所位PFS为22.1个月底，适用随机对照的年轻人中所位PFS为10.9个月底（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未有遭遇基因突变的HRD病征放弃尼拉埃雅用药的PFS为19.6个月底，随机对照组为8.2个月底（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人分析方法结果基本一致，PRIMA研究者最后入组的733可有病征计373可有（50.9%）病征长期存在HRD。3. 评核相合私营化修补毛病的脊椎动物标记物BRCA1/2线粒体的基因突变以及病征对钯类固醇的敏感性可成功计算PARPi用药敏感的年轻人。此外，还可分析方法HR闭环中所涉及线粒体的基因突变做到计算PARPi的目的。2019年ASCO上刊发的Ⅱ期诊疗试验TOPARP-B的研究者图表提醒HR闭环中所除BRCA1/2之外，几个最重要线粒体如ATM、CDK12和PALB2除此以外可完全相同高度计算转移性去势抵抗型乳癌（mCRPC）病征对PARPi的综合。2019年ESMO上出炉的Ⅲ期诊疗试验PROfound研究者图表看出收纳BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC病征，PARPi布鲁克埃雅与恩杂鲁胺或阿比特龙相对来说是，主要研究者起始站影像学无方面生存期实着强化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型线粒体基因突变的分析方法中所，看出BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等线粒体都可能与布鲁克埃雅延展PFS的涉及。有研究者看出，通过检查相合私营化信号闭环中所各涉及线粒体的基因突变，可检查出有大约30%的胚系相合私营化线粒体基因突变（HRRm）。上述提到的通过检查沿河线粒体基因突变或者推论病征对钯类固醇的敏感性来推断病征前提长期存在HRD之外，另一种被被称作线粒体瘢痕检查的方法可常用评核HRD加剧线粒体不安定的轻微高度来计算病征对PARPi的。线粒体瘢痕检查主要包括三种分析方法：微阵列相对线粒体组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单RNA相似性的DNA分析方法，以及基于基因突变构造的DNA分析方法（mutational signatures）。迄今应常用诊疗的两种线粒体瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）除此以外为通过基于单RNA相似性（single nucleotide polymorphism，SNP）的DNA分析方法。Myraid该公司的myChoice HRD和Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH除此以外是通过计算线粒体组中所的线粒体异常来对线粒体组的不安定高度开展评核，相似之处在于各自的算法。Myraid该公司的myChoice HRD通过分析方法线粒体的3种异常——端粒的等位线粒体不连续性（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性遗失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个指标在采样中所出有现的数量，≥42分界定为HRD阴性。Foundation该公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析方法线粒体杂合性遗失占整个线粒体组的比可有，≥16% LOH 界定为HRD阴性。需要说是明有的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的线粒体瘢痕计算结果除此以外有结合BRCA1/2线粒体的基因突变情况下，最后假定针对HRD情况下的评核。另外我们只能高度重视到即便适用线粒体瘢痕检查来评核线粒体组的情况下也并非尽可能基本上计算病征对于PARPi的敏感性。有关BRCA1/2的回复基因突变或者二次基因突变则强调了采样的时效性对于监督计算用药的重要意义。有研究者刊文所有遭遇钯MRSA肺乳癌病征有差不多一半的比可有是由于在放弃钯类固醇用药的过程中所出有现了BRCA机能的趋于安定。因此对首次取样的组织起来开展线粒体瘢痕检查的结果没有代表意味着病征体内的情况下。4. 回顾通过BRCA1/2线粒体的基因突变或推断病征对于钯类固醇敏感来计算PARPi的依旧是迄今诊疗上最为不断进步率的伎俩。我们也只能重视最新诊疗图表的导向，通过HRR基因突变检查和线粒体瘢痕检查来重排HRD情况下可有效率计算肺乳癌病征适用PARPi的。迄今国内尚无科学知识证可有效率计算PARPi的线粒体瘢痕检查试剂盒，但是除此之外的产品正在紧锣密鼓地技术开发中所，有基于SNP开展DNA分析方法来做到对HRD的评核，也有试图通过以基因突变构造的DNA分析方法为争取时间。只能说是明有无论适用何种分析方法来做到HRD检查，最后或许则会经历严格设计的回顾性和/或革新诊疗的验证。在等待图表的路上所，我们并非只能用为视而不见，探索诸如HRRm对于计算PARPi的关键作用除此以外则会有利于我们非常好地了解HRD与PARPi的关系。