Sci Transl Med：揭示肥胖关的基因FTO调控能量代谢新机制

肥胖就其基因（FTO）是第一个被注意到在肥胖里起着最主要作用的基因，在调节体重和脂肪含量方面具最主要作用，但具体的分子结构选择性以及是否能够利用核酸结构衍生物减缓FTO活性来放射治疗肥胖就其的代谢物类结核病一直以来却是清楚。里国科学院上海基因分组所长杨运桂制作分组与上海生物医学所长黄牛和张二荃制作分组合作开发注意到，伦他卡朋，作为FDA批准认证的一种短暂性的辅助放射治疗类固醇，能够通过减缓FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去选择性酶活性依赖性能量代谢物。就其历史学者在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题应用软件撰写于Science Translational Medicine 月刊。m6A省略作为几天后RNA上丰度最高的省略类型，广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞新版本、脂肪分化以及生成和转移等生命过程。研究制作分组引入基于结构的绑定筛选方法注意到了伦他卡朋能单独结合FTO并减缓其m6A去选择性酶活性，而对另一m6A去选择性酶ALKBH5以及DNA选择性和分组细胞内省略的去选择性酶没有减缓作用。研究注意到大鼠在施用伦他卡朋后表现出体重清高着减少、血糖水平明清高降低以及脂肪分的组织产热明清高增强等基本特征。随后通过酪氨酸分组分析注意到糖异生更为重要基因G6PC在FTO敲低后表示清高着调低。通过分析肝FTO条件性敲除的大鼠里肝分的组织的酪氨酸分组以及m6A的省略谱数据后注意到，在FTO条件敲除肝分的组织里FOXO1几天后RNA上两个m6A省略位点水平升高，从而依赖性了G6PC表示。为了进一步研究大鼠肝里FTO如何依赖性G6PC的表示，历史学者通过腺病毒定位G6PC启动子荧光素酶报告系统来判读大鼠肝荧光光学。肝条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食伦他卡朋的大鼠都呈现出G6PC信号逼近的基本特征。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去选择性更为重要突变的FTO则不能成功回补，得出结论了FTO-FOXO1-G6PC渠道在肝里依赖性血糖变化的选择性。历史学者还注意到，伦他卡朋引起大鼠腹股沟黑色脂肪分的组织（iWAT）产热提高的分子结构选择性也同样是由于FTO受到减缓后，FOXO1几天后RNA上m6A水平提高引起FOXO1细胞内表示调低致使。与肝分的组织不同的是，在脂肪分的组织里FOXO1对酪氨酸表征的减缓作用能调升产热更为重要表征UCP1的表示。UCP1启动子的荧光素酶报告基因实验得出结论，FTO敲低后m6A省略水平在FOXO1几天后RNA上升高，引起了FOXO1细胞内表示调低，从而调升了UCP1的表示。该研究进一步概述了FTO在能量代谢物方面依赖性的分子结构选择性，并且FTO的减缓剂伦他卡朋的注意到对肥胖患者的临床病患具一定指导意义。独有出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116